RNA干扰(RNAi)技术因其在基因表达调控方面的巨大潜力，已逐渐成为治疗遗传病、癌症等疾病的前沿技术。然而，短干扰RNA(siRNA)的高效递送和安全性仍是其临床应用的关键挑战。

外泌体作为天然的纳米级细胞外囊泡，因具有良好的生物相容性、稳定性、长效的体内循环时间以及精准的组织靶向能力，逐渐成为优化siRNA递送的研究热点。然而传统的外泌体递送主要依赖于内吞作用，这导致RNA分子在溶酶体中迅速降解，从而限制了递送效率。

在《自然纳米技术》杂志上发表的一项研究中，中国科学院上海药物研究所干勇和余妙荣团队与浙江大学胡国庆团队合作，通过理论建模与实验研究相结合，揭示了胆固醇在调控外泌体递送RNA药物中的关键作用及其潜在机制。

研究者利用可控的膜工程策略，制备了不同胆固醇含量的外泌体，如牛奶外泌体、生姜外泌体、肿瘤细胞来源的外泌体等，并利用透射电子显微镜等技术，全面表征了这些外泌体的细胞摄取行为。

研究结果表明，增加外泌体膜中胆固醇含量可显著增强其与靶细胞膜的相互作用，促使外泌体通过膜融合而不是内吞作用进入细胞，从而绕过溶酶体降解的限制。

分子模型还显示，富含胆固醇的外泌体表现出更强的膜变形性，可以扩大其与细胞膜的接触面积，从而通过膜融合机制将siRNA高效地直接递送到细胞质中。

体外实验中，富含30%胆固醇的牛奶外泌体(30%Chol/MEs)成功递送PLK1siRNA，显著下调PLK1mRNA和蛋白表达水平，诱导肿瘤细胞凋亡，效果明显优于传统转染剂Lipo2000和RNAiMAX。

体内实验进一步证实，30%Chol/MEs/siPLK1通过口服和静脉注射均能有效抑制小鼠结直肠肿瘤模型中的肿瘤生长，表明这些特殊的外泌体作为基因治疗载体具有巨大的潜力。

总之，成功调节外泌体膜中的胆固醇含量以促进膜融合介导的货物转移为开发更安全、更有效的基因治疗策略提供了令人兴奋的机会。